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攻克阿爾茨海默癥的曙光!納米酶復合材料或可改善阿爾茨海默癥


  市場動態     |      2021-10-22
阿爾茨海默病(AD)俗稱老年癡呆癥,是一種神經退行性疾病,是一種與淀粉樣蛋白原纖維(Aβ)沉積和神經纖維纏結(NFTs)密切相關的線粒體功能障礙。治療AD的藥物一直在開發,但是效果都很有限,主要原因是:對認知功能的影響較差或有顯著的副作用以及血腦屏障穿透性較弱,難以達到理想的治療效果。
在以往的研究中發現,氧化應激是AD早期神經元中一種常見的生理變異,并且與Aβ和NFTs的形成關系密切。簡單來說,Aβ與細胞內活性氧是協同遞增的關系,可以進一步提高細胞內活性氧ROS產量,改變線粒體膜電位,破壞Ca2+穩態,NFTs則可以導致線粒體功能障礙。這兩種病理因素以正反饋的方式相互作用,最終導致神經元內源性凋亡,造成阿爾茲海默癥的發生。此外,細胞內活性氧ROS還可以誘導神經炎癥,因此,細胞內活性氧ROS被認為是AD早期的關鍵因素。基于以上可知,細胞內消除ROS可以防止神經退行性變異,即緩解阿爾茨海默病的癥狀。
2021年10月,來自暨南大學的研究團隊在《ACS APPLIED MATERIALS&INTERFACES》發表了論文A Functionalized Octahedral Palladium Nanozyme as a Radical Scavenger forAmeliorating Alzheimers Disease。在這項研究中,研究者們設計并制備了八面體鈀(Pd)納米酶復合材料(Pd@PEG@ Bor)將中藥成分冰片(Bor)偶聯在Pd@PEG納米材料的表面用于提高穿過血腦屏障和靶向神經元的效率。
圖注:復合材料用于治療AD小鼠的實驗原理示意圖
研究者們分別從抗氧化、生物相容性、消除ROS、血腦屏障透過實驗、小鼠行為學等方面表征了復合材料的生物學性能,證明了這種復合材料能提高穿過血腦屏障的效率以及靶向神經元,消除細胞內過多的ROS,維持線粒體膜電位和鈣離子水平,抑制Aβ的產生和聚集,減少神經炎癥,保護神經元,并進一步改善AD小鼠的認知障礙,可以有效緩解AD的癥狀。
(1)抗氧化活性實驗。實驗結果表明:單獨的Pd納米顆粒(Pd NPs)和復合材料(Pd@PEG@Bor)對羥基自由基和單線態活性氧都具有很強的清除能力,濃度越高清除能力越強。冰片(BOR)和PEG對Pd NPs的修飾不影響抗氧化能力,因此,可以通過修飾功能基團來改善復合材料的功能,這也本研究的基礎原理之一。
圖注:Pd NPs和Pd@PEG@Bor對ROS的清除能力。(A)含·OH、Pd NPs (20 μg/mL)和Pd@PEG@Bor (20 μg/mL);(B)不同濃度Pd@PEG@Bor樣品和·OH;(C)含1O2、Pd NPs (20 μg/mL)樣品和Pd@PEG@Bor(20μg / mL);(D)含1O2和不同濃度樣品Pd@PEG@Bor;
(2)生物相容性實驗。納米材料良好的生物相容性是臨床應用的前提。實驗數據表明:Pd@PEG@Bor對正常生物膜是無傷的。采用CCK-8法,用復合材料處理細胞24 h后,細胞活力持續大于90%,處理72 h后,大部分細胞仍然存活,表現出良好的生物相容性。更重要的是,研究者們用復合材料尾靜脈注射24 h后,小鼠大腦(丘腦、海馬和皮層)和主要器官(心、肝、脾、肺和腎)均未發現損傷。總之,體外和體內實驗表明復合材料都具有良好的生物相容性和弱的細胞毒性。
圖注:Pd NPs和Pd@PEG@Bor的生物相容性實驗。(A) SH-SY5Y細胞對RBT, Pd@RBT和Pd@PEG@Bor@ RBT的攝取(比例尺= 20 μm)。(B) SH-SY5Y細胞處理24 h后,不同濃度(5、10、20、40 μg /mL)的Pd@PEG@Bor@RBT。(C)不同濃度Pd@PEG@Bor處理小鼠紅細胞膜破裂活性的圖像和定量結果。(D) Pd@PEG@Bor對SH-SY5Y細胞和bEnd3細胞24 h的細胞毒性。
(3)Pd@PEG@Bor消除活性氧并使體外Aβ含量下降。在研究中,研究人員通過染色,用熒光強度表示活性氧的含量,采用ThT染色法檢測Aβ聚集物。在實驗中,在空白樣品中加入雙氧水后,細胞的活性氧明顯增多,再加入Pd@PEG或者Pd@PEG@Bor后,細胞的活性氧明顯減少,說明他們是出色的ROS清除劑。加入Pd@PEG和Pd@PEG@Bor處理24 h后,細胞的ThT的熒光強度明顯下降,說明Pd@PEG和Pd@PEG@Bor可以通過緩解氧化應激來減少Aβ的生成和沉積。
圖注:Pd@PEG@Bor消除活性氧并使體外Aβ含量下降
(4)Pd@PEG@Bor在體外和體內穿越血腦屏障的能力。研究人員以RBT為探針,利用激光共聚焦顯微鏡比較Pd NPs和Pd@PEG@Bor在小鼠頂葉皮層和海馬中的分布。發現Pd@PEG@Bor處理的小鼠的頂葉皮層和海馬中的熒光強度高且主要集中在胞質中。Pd@PEG@Bor的滲透率是Pd NPs的5.5倍。總之,此實驗證實Bor可以促進血腦屏障的有效穿透。
圖注:Pd@PEG@Bor在體外和體內穿越血腦屏障的能力。(A) 血腦屏障模型示意圖。(B) Pd NPs和Pd@PEG@Bor的體外血腦屏障通透性。(C) Pd@RBT和Pd@PEG@Bor@RBT在正常小鼠大腦皮層的分布(D) Pd@RBT和Pd@PEG@Bor@RBT在正常小鼠大腦海馬區的分布
(5)AD小鼠的行為實驗。AD小鼠在實驗中反映出明顯的焦慮抑郁行為。然而,靜脈注射Pd@PEG@Bor后,焦慮抑郁行為得到改善。在其他行為實驗中分別證明了Pd@PEG@Bor治療后可以提高AD小鼠的研究能力和記憶能力。總之,小鼠的行為學實驗表明復合材料能有效減輕AD小鼠的認知缺陷。
總結:研究者們合成了一種新型納米復合材料Pd@ PEG@Bor,可用于改善阿爾茲海默癥,降低Aβ水平,改善神經炎癥,提高學習和記憶能力,為攻克這個棘手的疾病找到了一絲曙光!